Oláh György Doktori Iskola 

Szerves Kémia és Technológia Tanszék

Témavezető: Dr. Farkas Attila

Képelemzés alkalmazása gyógyszeripari folyamatok valós idejű monitorozására és szabályozására

A kutatási téma néhány soros bemutatása

A gyógyszeripar jelenleg jelentős átalakuláson megy keresztül a hatékonyabb gyártási folyamatok fejlesztése és az állandó termékminőség elérése érdekében. Ez érinti egyrészt a gyártástechnológiákat, másrészt a minőségellenőrzés módját is. Az új, folyamatos technológiák számos előnyt kínálnak a hagyományos szakaszos eljárásokkal szemben¹. Az in-line minőségellenőrzés (Quality Control, QC) azonban kritikus szerepet játszik ezen előnyök kiaknázásában, mivel az teszi lehetővé a gyártási folyamatok nyomon követését, optimalizálását és szabályozását². Modern képelemző eljárásokkal valós idejű információt kaphatunk a részecskék méretéről, alakjáról és morfológiájáról. Ezért gyógyszeripari alkalmazásuk hatalmas potenciált hordoz a valós idejű minőségellenőrzésben. Kutatómunkám során ezért azt vizsgálom, hogy az in-line képelemzés miként alkalmazható különböző gyógyszeripari folyamatok valós idejű nyomon követésére és szabályozására, a folyamatfejlesztési és a gyártási fázisban egyaránt.

 

A kutatóhely rövid bemutatása

A FirePharma kutatócsoport a gyógyszergyártás és a valós idejű minőségellenőrzési eljárások területén elkötelezett a gyakorlati megoldások fejlesztése iránt. Munkánk során a gyógyszergyártók aktuális kihívásainak megoldására szolgáló, innovatív módszerek fejlesztésére összpontosítunk. Számos hazai és nemzetközi gyógyszeripari vállalattal való együttműködésünk biztosítja, hogy kutatási irányaink egybevágjanak az iparági igényekkel.

A kutatás történetének, tágabb kontextusának bemutatása

A modern gyógyszergyártásban a folyamatok állandó monitorozása és szabályozása elengedhetetlen a termékminőség biztosítása, valamint a hatósági követelmények teljesítése érdekében³. A folyamatelemző technológia (Process Analytical Technology, PAT) -szenzorok kiemelt szerepet játszanak a kritikus minőségi jellemzők (Critical Quality Attribute, CQA) gyártás közbeni valós idejű vizsgálatában (1. ábra).

  

 

 

1. ábra. PAT-szenzorokkal ellátott folyamatos tablettagyártó sor vázlata

 

A megbízható PAT-szenzorok létfontosságúak a hatékony, valós idejű minőségellenőrzéshez, mivel alkalmazásukkal valós időben követhetők a gyártási folyamatok, valamint észlelhetők és korrigálhatók az esetleges zavarások. Ezáltal biztosítható, hogy a termékminőség a határértékeken belül maradjon, továbbá egyszerűsíthetők a végtermék felszabadításához szükséges vizsgálatok.

A (közti)termékek egyik legfontosabb CQA-ja a szemcseméret, mivel az közvetlenül befolyásolja az anyag feldolgozhatóságát és a végtermék tulajdonságait, például kioldódást⁴. Ezért a szemcseméret in-line mérése kritikus fontosságú. Az utóbbi években az in-line képalkotás olyan ígéretes, többcélú PAT-eszközként jelent meg, amely képes lehet valós idejű információkat szolgáltatni a részecskék méretéről, alakjáról és morfológiájáról.

 

A kutatás célja, a megválaszolandó kérdések.

Ezek alapján belátható, hogy a gyógyszeriparban nagy szükség van in-line PAT-szenzorokra a hatékony, valós idejű minőségellenőrzés érdekében. Következésképpen kutatásom fő célkitűzései a következőkben foglalhatók össze:

1.     Valós idejű képelemzés alkalmazhatóságának vizsgálata in-line részecskeméret-mérésre és szabályozásra ikercsigás nedves granulálás (Twin-Screw Wet Granulation, TSWG) során.

2.     Részecskeméret-mérés megvalósítása nagy tömegáramok mellett egy integrált, folyamatos granulátumgyártó sorban, majd számos folyamatparaméter gyártott termék szemcseméretére gyakorolt hatásának valós idejű vizsgálata.

3.     A valós idejű képelemzés alkalmazhatóságának kiterjesztése a kameraalapú (videómetrikus), extrém alacsony tömegek mikrodozírozására és tömegáram-mérésére.

4.     A legkorszerűbb, mesterséges intelligencia (MI) -alapú képfeldolgozó algoritmusok alkalmazása in-line szemcseméretmérésre, mely által számtalan új gyógyszeripari alkalmazási terület nyílna a képelemzés előtt, ideértve a szakaszos technológiákat is.

Módszerek

1.     Ikercsigás nedves granulálás követése és szabályozása

In-line alkalmazható képalkotó rendszert fejlesztettünk, melyet egy ikercsigás extruder kimenetére rögzítettem valós idejű szemcseméretmérés céljából. A folyamat során a laktóz és keményítő 80:20 arányú keverékből álló homogenizátumot PVPK30 absz. etanolos oldatával granuláltam. A képalkotó rendszerrel valós időben mértem a különböző folyadék–szilárd (F/S) arányok mellett előállított granulátumok szemcseméretét. A folyamat visszacsatolásos szabályozásához egyedi vezérlőt készítettünk, mellyel lehetőség nyílt a képelemző szoftver és a folyadékadagoló közötti kommunikációra. Az így kialakított rendszert a folyamat visszacsatolásos szabályozására alkalmaztam. Ennek során a rendszer a valós időben, kamera alapon mért szemcseméret alapján szabályozta a folyadékadagolás sebességét a kívánt szemcseméret fenntartása érdekében.

 

2.     Integrált granulálósor vizsgálata

Munkám során egy integrált granulálósorban is vizsgáltam az in-line képelemzés alkalmazhatóságát szemcseméretmérés céljából (2. ábra). A kamerás rendszert közvetlenül az őrlő után helyeztem el, a regranulált termék szemcseméretének valós idejű mérésére. A termék tömegáramának (~800 g/h) átmeneti csökkentésére egy vibrációs adagolót használtam, annak érdekében, hogy elkerüljem a szemcsék átfedését a képeken. A rendszerrel ezután demonstráltuk egy modern PAT-eszköz előnyeit. Ennek során rövid idő alatt, hatékonyan térképeztük fel több folyamatparaméter (F/S arány, őrlőfeltét típusa, alkalmazott szitabetét lyukátmérője, őrlési intenzitás) és a szemcseméret közti összefüggéseket.

 

 

2. ábra. Integrált granulálósor vázlata

 

 

3.     Kameraalapú tömegmérés

Szintén vizsgáltuk a képelemzés alkalmazhatóságát egy modell hatóanyag (koffein) mikrodozírozására, valamint extrém alacsony poráram tömegáramának mérésére. A kísérletek során a koffeint egy egycsigás adagoló segítségével adagoltam, a referencia-tömegjelet pedig egy analitikai mérleg szolgáltatta. Kalibrálás után a kameraalapú rendszert koffein mikrodozírozására használtam különböző céltömegértékekkel (25–500 mg). A rendszert ezután tömegárammérésre használtam a 0,25–1 g/perc tartományban. Egy PID-szabályozó hangolását követően a rendszert visszacsatolásos módban alkalmaztam. Ennek során az adagoló sebességét a képelemző szoftver automatikusan szabályozta a kameraalapon mért tömegáram alapján, ezzel kompenzálva a rendszert érő zavarásokat.

 

 

4.     Valós idejű szemcseméretmérés MI-alapú képelemzéssel

Az MI-alapú, valós idejű részecskeméret-mérés megvalósíthatóságát egy folyamat-endoszkóp segítségével vizsgáltuk (3. ábra).

 

 

3. ábra. MI-alapú in-line képalkotó rendszer vázlata

 

Az MI-modell tanításához adathalmazt hoztam létre, melyben 300 képen kézzel poligont illesztettem a NaCl-részecskék körvonalára. Az ebből tanított MI-modellt először különböző NaCl-minták részecskeméretének mérésére használtam. A rendszert ezután egy folyamatos őrlőbe integráltam in-line részecskeméret-mérés céljából. A kísérlet során NaCl‑t (részecskeméret: 710–1000 µm) őröltem egy 800 µm lyukátmérőjű szitával. Az alkalmazott összeállításban az őrölt anyagot egy 3D-nyomtatott tölcsér vezette a szonda elé.

 

Eddigi eredmények

 

1.     Ikercsigás nedves granulálás követése és szabályozása

Az in-line rendszer képes volt kimutatni a F/S arány és a szemcseméret közötti monoton növekvő összefüggést, ami a fejlesztett PAT-eszköz pontos működésére utalt. A rendszert ezután visszacsatolásos szabályozásra használtuk, mely során a képelemző szoftver a mért szemcseméret alapján automatikusan szabályozta a folyadékadagolás sebességét. A szabályozó viselkedését a 4. ábra mutatja egy rendszerindítás során.

4. ábra. Kameraalapú, in-line szemcseméret-méréssel meghatározott részecskeméret (felső diagram) és a perisztaltikus pumpa adagolási sebessége (alsó diagram)

 

A folyadékadagolási sebesség automatikus szabályozása révén a szabályozó képes volt kompenzálni a kezdeti kis szemcseméretet, és mind a szemcseméret, mind a folyadékadagoló sebessége rövid oszcilláció után automatikusan beállt a megfelelő értékre.

 

2.     Integrált granulálósor vizsgálata

A gyártósor végére helyezett vibrációs adagoló a termék tömegáramának periodikus csökkentésével lehetővé tette a szemcseméret in-line, kameraalapú mérését. A fejlesztett PAT-eszközzel hatékonyan térképeztük fel a szemcseméret és különböző folyamatparaméterek (őrlőfeltét típusa, szita lyukátmérője, őrlési intenzitás, F/S arány) közötti összefüggéseket. A várakozásoknak megfelelően a nagyobb őrlési intenzitás és a kisebb szitalyukátmérő kisebb granulátum-szemcseméretet eredményezett. Az 5. ábra mutatja, hogy a fejlesztett képelemzés-alapú rendszerrel kapott eredmények megfeleltek ezen várakozásoknak, ezzel visszaigazolva annak pontosságát.

 

5. ábra. A különböző őrlési beállításokkal kapott, in-line képelemzéssel mért Dv50-értékek

 

A fejlesztett rendszer a granulálás vizsgálatára irányuló kísérletek során is képes volt kimutatni a F/S arány növelésének hatására bekövetkező növekedést a regranulált termék szemcseméretében.

 

3.     Kameraalapú tömegmérés

A fejlesztett videómetrikus rendszer képes volt a különböző céltömegek (25–500 mg) nagy pontosságú adagolására (<5% relatív hiba, 10–10 ismétlés mellett). A következő, folyamatos poradagolási kísérletekben a rendszer nagy pontossággal (<5% relatív hiba) tudta mérni az extrém alacsony poráramok tömegáramát (<1 g/perc).

Végül vizsgáltuk a folyamat viselkedését visszacsatolásos szabályozás során. A PID-szabályozó hangolása után ugrászavarásokat adtam a rendszerre, majd vizsgáltam annak viselkedését. A szabályozó az adagoló sebességének automatikus szabályozásával rövid idő alatt kompenzálta a zavarások hatását, és a tömegáramot a kívánt értékre módosította (6. ábra).

 

6. ábra. Videómetrikus tömegárammérés és a szabályozott adagolósebesség

 

A rendszert tömegáramméréssel egyidejű szemcseméretmérésre is alkalmaztam. A képelemző rendszerrel kapott szemcseméret adatok nagyfokú egyezést mutattak az offline referenciaeredményekkel. Ezáltal elmondható, hogy a fejlesztett rendszer többcélú PAT-eszközként is alkalmazható.

 

 

4.     Valós idejű szemcseméretmérés MI-alapú képelemzéssel

Az MI-modell a hagyományos képelemző algoritmusokkal ellentétben képes volt az átfedő kristályok azonosítására a képelemzés során. Ezt követően a modellt különböző NaCl-minták részecskeméretének mérésére használtam. A vizsgálatok során a rendszer kiváló pontossággal tudta mérni 300–1000 µm tartományban mind a szitált minták, mind az azok keverékéből előállított minták szemcseméretét. A képalkotó rendszerrel kapott eredmények kiváló korrelációt mutattak a referenciaeredményekkel is.

Végül a képalkotó rendszert egy folyamatos őrlőbe integráltam a folyamat in-line követése céljából. Az MI-alapú módszer képes volt kimutatni az őrlés következtében fellépő részecskeméret-csökkenést, és a lézerdiffrakcióval (Laser Diffraction, LD) kapott referenciaeredményekhez hasonló Dv50 értéket adott. A fejlesztett MI-alapú eszköz ígéretes módszernek bizonyult valós idejű gyógyszeripari részecskeméret-mérésekre.

 

7. ábra. LD-vel (szaggatott vonalak) és képelemzéssel (folytonos vonalak) mért szemcseméret-eloszlások az őrlési kísérletből (kék) és a kiindulási anyagból (fekete).

 

Várható impakt, további kutatás

A fejlesztett, valós idejű képalkotó rendszer sokoldalú PAT-eszközként szolgálhat mind az ipar, mind az akadémia számára. A rendszer értékes betekintést nyújthat a gyártási folyamatokba, mind folyamatfejlesztés, mind gyártás során. A kísérletek alapján elmondható, hogy a képelemzés hatékonyan alkalmazható számos minőségi jellemző, pl. a részecskeméret valós idejű monitorozására. A valós időben nyert adatok a folyamatfejlesztés során segítik a folyamat mélyebb megértését, míg a gyártás során ezek az adatok segítenek a folyamatot a megfelelő irányba terelni bármilyen zavar esetén, ezzel végső soron biztosítva a termékminőséget.

Saját publikációk, hivatkozások, linkgyűjtemény

Kapcsolódó saját publikációk listája

 

[1] L. Madarász, Zs. K. Nagy, I. Hoffer, B. Szabó, I. Csontos, H. Pataki, B. Démuth, B. Szabó, K. Csorba, G. Marosi: Real-time feedback control of twin-screw wet granulation based on image analysis, Int. J. Pharm, 547, (2018), 360–367. IF: 4.213, Q1

[2] L. Madarász, Á. Köte, B. Hambalkó, K. Csorba, V. Kovács, L. Lengyel, G. Marosi, A. Farkas, Zs. K. Nagy, A. Domokos: In-line particle size measurement based on image analysis in a fully continuous granule manufacturing line for rapid process understanding and development, Int. J. Pharm, 612, (2022), 121280, IF: 6.510, D1

[3] L. Madarász, Á. Köte, M. Gyürkés, A. Farkas, B. Hambalkó, H. Pataki, G. Fülöp, G. Marosi, L. Lengyel, T. Casian, K. Csorba, Zs. K. Nagy, Videometric mass flow control: A new method for real-time measurement and feedback control of powder micro-feeding based on image analysis, Int. J. Pharm, 580, (2020), 119223, IF: 5.875, D1

[4] L. Madarász, L. A. Mészáros, Á. Köte, A. Farkas, Zs. K. Nagy, AI-based Analysis of In-line Process Endoscope images for Real-time Particle Size Measurement in a Continuous Pharmaceutical Milling Process, International Journal of Pharmaceutics, Volume 641, 25 June 2023, 123060, IF: 6.51, D1

[5] A. Domokos, L. Madarász, Gy. Stoffan, K. Tacsi, D. Galata, K. Csorba, P. Vass, Zs. K. Nagy, H. Pataki, Real-Time Monitoring of Continuous Pharmaceutical Mixed Suspension Mixed Product Removal Crystallization Using Image Analysis, Org Process Res Dev, 26 (2021), 149–158., IF: 3.858, Q1

[6] D. Farkas, L. Madarász, Zs. K. Nagy, I. Antal, N. Kállai-Szabó, Image analysis: A versatile tool in the manufacturing and quality control of pharmaceutical dosage forms, Pharmaceutics, 13 (2021), 685., IF: 6.525, Q1

[7] A. Domokos, É. Pusztai, L. Madarász, B. Nagy, M. Gyürkés, A. Farkas, G. Fülöp, T. Casian, B. Szilágyi, Zs. K. Nagy, Combination of PAT and mechanistic modeling tools in a fully continuous powder to granule line: Rapid and deep process understanding, Powder Technology, Volume 388, 70–81, 26 April, 2021. IF: 5.64, Q1

 

Linkgyűjtemény.

[MTMT link]

[Google Scholar link]

[Process Analytical Technology]

 

 

Hivatkozások listája.

¹S. Chatterjee, FDA Perspective on Continuous Manufacturing, IFPAC Annual Meeting Baltimore, 2012.

²Food and Drug Administration, 2019. Quality Considerations for Continuous Manufacturing; Guidance for Industry

³International Council for Harmonisation, 2023. Q13 Continuous manufacturing of drug substances and drug products

⁴Wünsch, J.H. Finke, E. John, M. Juhnke, A. Kwade, The influence of particle size on the application of compression and compaction models for tableting, International Journal of Pharmaceutics, 599 (2021) 120424.