Oláh György Doktori Iskola 

Szerves Kémia és Technológia Tanszék

Témavezető: Dr. Keglevich György

Szerves foszforvegyületek szintézise folyamatos üzemű (flow) mikrohullámú reaktorban

A kutatási téma néhány soros bemutatása

A kutatás során egy folyamatos üzemű mikrohullámú (MW) rendszert fejlesztettünk ki, melyben különféle szerves foszforvegyületek méretnövelt előállítását valósítottuk meg.

A kutatóhely rövid bemutatása

Kutatómunkámat a Szerves Kémia és Technológia Tanszéken működő Környezetbarát és Foszforkémiai kutatócsoportban végzem. Csoportunk régóta foglalkozik különféle szerves foszforvegyületek környezetbarát előállítási lehetőségeinek vizsgálatával.

A kutatás történetének, tágabb kontextusának bemutatása

Az utóbbi években a folyamatos üzemű reaktorok egyre több laboratóriumban jelentek meg [1]. Habár az áramlásos (flow) rendszerek rendelkeznek néhány hátránnyal (pl. nem tolerálják a heterogenitást és a nagy viszkozitást), a reakciókörülmények hatékonyabb szabályozhatósága, a könnyebben megvalósítható „valós idejű” analitika, illetve a veszélyes reakciók kézbentarthatósága egyre több esetben győzi meg a szakembereket. Kezd általánosan elfogadottá válni, hogy a flow reakciók bizonyos esetekben jobb szelektivitással és nagyobb termeléssel szolgáltathatják a megcélzott vegyületeket. A MW kémiában a flow reaktorok egy komoly problémára jelentenek megoldást. Számtalan esetben bizonyították már a MW körülmények között végzett reakciók hatékonyságát [2], azonban a reaktorok korlátozott geometriája miatt a méretnövelés komoly kihívás. A folyamatos üzemű MW reaktorok alkalmazásával mindez kiküszöbölhető (1. ábra).

 

 

1. ábra: A MW reakciók méretnövelési lehetőségei

 

Az elmúlt évtizedben a folyamatos üzemű MW reaktorok számos alkalmazásáról beszámoltak, azonban a legtöbb esetben konyhai MW sütőből átalakított eszközökkel dolgoztak, így az eredmények reprodukálhatósága megkérdőjelezhető [3]. A legfontosabb paraméterek (pl. a hőmérséklet és a nyomás) pontos nyomon követéséhez és szabályozásához professzionális MW reaktorok szükségesek.

A kutatás célja, a megválaszolandó kérdések.

A kutatás célja olyan folyamatos üzemű MW rendszer kifejlesztése volt, melyben hatékonyan valósítható meg nagyobb mennyiségben különféle szerves foszforvegyületek előállítása. Modellreakcióinkban két fontos szerves foszforvegyület-család, a dialkil-H-foszfonátok (dialkil-foszfitok) és az α-aminofoszfonátok folyamatos üzemű előállítását kívántuk kidolgozni (2. ábra).

 

 

2. ábra: A célvegyületek szerkezete

 

A dialkil-foszfitok széles körben alkalmazott vegyületek, melyek többek közt fontos kiindulási anyagok a biszfoszfonátok, az α-hidroxifoszfonátok és az α-aminofoszfonátok szintézisében [4]. Előállításuk egy környezetbarát módszere az alkoholízis, melyben egy dialkil-foszfit és egy alkohol reakciójában először az egyik, majd a másik észter-csoport cserélődik le, így a folyamat egyszeresen és kétszeresen átészterezett származékokat eredményezhet (3. ábra). Mindkét termék értékes alapanyag.

 

 

3. ábra: Diakil-foszfitok szintézise alkoholízissel

 

Az α-aminofoszfonátok az α-aminosavak szerkezeti foszfor-analógjai: alapvázukban a karbonsav-funkciót (-C(O)OH) egy foszfonátegység (-P(O)(OR)₂) helyettesíti [5]. A szerkezeti hasonlóságból adódóan széles körű biológiai aktivitással rendelkezhetnek [S1]. Származékaikat antibiotikumként, vírusellenes és rákellenes szerként, illetve enziminhibitorként alkalmazzák. Gyógyászati felhasználásuk mellett fontos gyomirtó (pl. glifozát) és gombaölő készítmények hatóanyagaként is szolgálnak. Legjelentősebb előállítási lehetőségeik a kétkomponensű aza-Pudovik-reakció (A) és a háromkomponensű Kabachnik-Fields-kondenzáció (B) (4. ábra) [6, S2].

 

 

4. ábra: α-Aminofoszfonátok előállítása aza-Pudovik- (A) és Kabachnik-Fields- (B) reakcióval

Módszerek

A folyamatos rendszert egy kereskedelmi forgalomban kapható CEM Discover szakaszos MW reaktorból és egy ezzel kompatibilis CEM áramlási cellából alakítottuk ki (5. ábra) [S3]. Az áramlási cella működési elve szerint a bemenő ágon (sárga nyíl) a mikrohullámokat áteresztő kémcsőbe jut a reakcióelegy, majd az edény alulról felfelé történő megtöltése után a tetején lévő túlfolyó nyíláson távozik a termék (piros nyíl). A MW besugárzás, amit a MW reaktor magnetrontekercse biztosít, a cellában töltött tartózkodási idő alatt történik.

 

 

5. ábra: A folyamatos rendszerben használt MW reaktor (b) és az áramlási cella (j)

 

A vizsgálni kívánt reakciók közül az alkoholízisben és az aza-Pudovik reakcióban két-két kiindulási anyag vesz részt, így nem merülhet fel szelektivitási probléma. Egyik folyamat sem játszódik le szobahőmérsékleten, ezért a reagensek előre összekeverhetők és együtt adagolhatók. A keverék szállításához így egyetlen pumpa beépítése is elegendő. Ezzel szemben a Kabachnik-Fields reakcióban az aldehid mind az aminnal, mind a dialkil-foszfittal már szobahőmérsékleten reakcióba lép, melléktermékeket eredményezve. A mellékreakciók elkerülése érdekében az aldehidet külön kell adagolni a másik két kiindulási anyagtól, amelynek megvalósításához legalább két pumpa szükséges. Ebben az elrendezésben a két anyagáram közvetlenül a reaktorba lépés előtt keveredik össze. A kétféle elvi séma a 6. ábrán látható.

 

  

 

6. ábra: Az egypumpás (b) és kétpumpás (j) folyamatos rendszerek elvi sémája

 

A reakcióelegyek áramlását HPLC pumpákkal valósítottuk meg. A reaktorból távozó termékelegy egy hűtőkörön keresztül jutott a nyomásszabályzó szelepbe, amely 17 bar nyomást biztosított a teljes rendszerben. Ezután a szelepből távozó szobahőmérsékletű és légköri nyomású elegy a termékgyűjtőbe csöpögött. A termékáram összetételének időbeli monitorozása gáz- és folyadékkromatográfiával történt. A kialakított folyamatos MW rendszerek a 7. és a 8. ábrán láthatók részletesen.

 

 

7. ábra: Az egypumpás folyamatos rendszer

 

 

8. ábra: A kétpumpás folyamatos rendszer

 

A reakciók optimalizálásához szükséges paraméterek közül a tartózkodási idő (ami a reakcióidőnek felel meg) a HPLC pumpákon beállított áramlási sebesség segítségével változtatható. A beállított hőmérsékletet a MW reaktor egy infravörös (IR) szenzorral folyamatosan nyomon követi, és szabályozott besugárzással állandó értéken tartja. A rendszerben lévő nyomás a nyomásszabályozó szelepnek köszönhetően állandó 17 bar, ami lehetővé teszi az illékony oldószerek és reagensek alkalmazását jóval az atmoszférikus forráspontjuk felett.

Eddigi eredmények

A MW rendszert első lépésben egy egyszerű modellreakción keresztül, a benzoesav direkt észteresítésének vizsgálatával teszteltük [S3]. Célunk a reaktor megismerése és az alkalmazhatóság határainak feltérképezése volt. Első lépésben szakaszos (batch) reakciókat végeztünk, majd a legjobb eredményeket adó reakciókat ültettük át a folyamatos (flow) rendszerre, ahol tovább optimalizáltuk az észteresítést. A rendszer széles tartózkodási idő tartományban (5–60 perc) és hőmérséklet tartományban (25–200 °C) stabilnak és hatékonynak bizonyult. Ezt követően tértünk rá a célul kitűzött szerves foszforvegyületek folyamatos üzemű előállításának tanulmányozására.

A dialkil-foszfitok alkoholízise során a korábban vizsgált szakaszos eredményeinket vettük alapul [S4-S6]. A folyamatos üzemű megvalósítás, hasonlóan a szakaszos kísérletekhez, a körülmények változtatásával a kívánt termék irányába finomhangolható [S7]. Alacsonyabb hőmérsékleten vegyes észterek keletkeztek, míg magasabb hőmérséklet alkalmazása esetén a kétszeresen átészterezett termékek domináltak (9. ábra). A folyamatos üzem előnye a szakaszos megvalósításhoz képest, hogy nagyobb mennyiségben tudtuk előállítani a termékeket, illetve rövidebb idő alatt játszódtak le a reakciók.

 

 

9. ábra: Dialkil-foszfitok folyamatos üzemű alkoholízise alifás alkoholokkal

 

Korábbi munkánk során igazoltuk, hogy az aza-Pudovik reakciók egyik legzöldebb és leghatékonyabb megvalósítási lehetősége az oldószer- és katalizátormentes MW körülmények között végzett eljárás [S8]. A folyamatos üzemben azonban kritérium, hogy ne legyen heterogén a reakcióelegy, ezért első lépésként áramlásoskémia-kompatibilissé kellett tennünk az addíciót. Különféle környezetbarát oldószereket próbáltunk ki szakaszos üzemben, melyek közül az etanol bizonyult a leghatékonyabbnak. Az aza-Pudovik reakciókat a folyamatos MW reaktorban optimalizáltuk, melynek köszönhetően az α‑aminofoszfonátok teljes konverzióval és szelektíven keletkeztek (10. ábra) [S9].

 

 

10. ábra: α-Aminofoszfonátok szintézise folyamatos üzemű aza-Pudovik reakcióval

 

Az α-aminofoszfonátok Kabachnik-Fields reakcióval történő előállítása során hasonló megfontolások szükségesek, mint az aza-Pudovik reakcióknál. A háromkomponensű kondenzáció oldószer és katalizátor nélkül MW reaktorban végezve a leginkább környezetbarát és hatékony [S10, S11], ugyanakkor amennyiben méretnövelni szeretnénk az eljárást, flow-kompatibilis körülmények szükségesek. A Kabachnik-Fields kondenzációkat az aza-Pudovik reakcióknál bevált etanol oldószerben végeztük. A multikomponensű reakciók a legtöbb esetben nem valósíthatók meg szelektíven áramlásos rendszerekben [7]. Az általunk vizsgált modell esetén azt tapasztaltuk, hogy míg alifás aminokból kiindulva valóban nem volt szelektív a reakció (a várt termék mellett több-kevesebb α-hidroxifoszfonát is keletkezett), addig aromás aminok esetében szelektíven a várt α-aminofoszfonátokat kaptuk (11. ábra) [S9].

 

 

11. ábra: α-Aminofoszfonátok előállítása folyamatos üzemű Kabachnik-Fields reakcióval

Várható impakt, további kutatás

Az áramlásos MW reaktorok fejlődése napjainkban is töretlen. Az általunk kidolgozott rendszerek és a segítségükkel megvalósított reakciók bemutatása nagyban hozzájárulhat a terület fejlődéséhez.

A kifejlesztett egy- és kétpumpás MW rendszerek segítségével egyszerűbb (kétkomponensű) és bonyolultabb (multikomponensű) átalakítások is hatékonyan megvalósíthatók. A kutatás során elérhetővé vált fontos szerves foszforkémiai alapanyagok (dialkil-foszfitok) és potenciálisan biológiailag aktív származékok (α‑aminofoszfonátok) méretnövelt előállítása.

További terveink között szerepel heterociklusos foszforvegyületek előállítása multikomponensű reakciókkal, ahol az áramlásos kémia alkalmazásának további fontos szerepe lehet a megfelelő szelektivitás elérésében.

Saját publikációk, hivatkozások, linkgyűjtemény

Kapcsolódó saját publikációk:

 

[S1]   Tajti, Á.; Keglevich, G. The importance of organophosphorus compounds as biologically active agents, In: Keglevich, G. (ed.) Organophosphorus Chemistry, Berlin: Walter de Gruyter GmbH, 2018. Ch. 3, pp. 53‒65.

Doi: 10.1515/9783110535839-003

 

[S2]   Bálint, E.; Tripolszky, A.; Tajti, Á. Synthesis of α-aminophosphonates by the Kabachnik–Fields reaction and by the Pudovik reaction, In: Keglevich, G. (ed.) Organophosphorus Chemistry, Berlin: Walter de Gruyter GmbH, 2018. Ch. 6, pp. 108‒147.
Doi: 10.1515/9783110535839-006

 

[S3]   Tajti, Á.; Tóth, N.; Bálint, E.; Keglevich, G. Esterification of benzoic acid in a continuous flow microwave reactor, J. Flow Chem. 2018, 8, 11‒19. IF(2017): 1.658
Doi: 10.1007/s41981-018-0001-x

 

[S4]   Bálint, E.; Tajti, Á.; Drahos, L.; Ilia, G.; Keglevich, G., Alcoholysis of dialkyl phosphites under microwave conditions, Curr. Org. Chem. 2013, 17, 555‒562.

IF:2.537
Doi: 10.2174/1385272811317050010

 

[S5]   Keglevich, G.; Bálint, E.; Tajti, Á.; Mátravölgyi, B.; Balogh, G. T.; Bálint, M.; Ilia, G.; Microwave-assisted alcoholysis of dialkyl phosphites by ethylene glycol and ethanolamine, Pure Appl. Chem. 2014, 86, 1723‒1728. IF:2.615
Doi: 10.1515/pac-2014-0601

 

[S6]   Bálint, E.; Tajti, Á.; Drahos, L.; Ilia, G.; Keglevich, G., Alcoholysis of dialkyl phosphites under microwave conditions, Curr. Org. Chem. 2013, 17, 555‒562. IF:2.537
Doi: 10.2174/1385272811317050010

 

[S7]   Bálint, E.; Tajti, Á.; Tóth, N.; Keglevich, G. Continuous flow alcoholysis of dialkyl H-phosphonates with aliphatic alcohols, Molecules 2018, közlésre elfogadva IF(2017): 3.098

 

[S8]   Bálint, E.; Tajti, Á.; Ádám, A.; Csontos, I.; Karaghiosoff, K.; Czugler, M.; Ábrányi-Balogh, P.; Keglevich, G. The synthesis of α-aryl-α-aminophosphonates and α-aryl-α-aminophosphine oxides by the microwave-assisted Pudovik reaction, Beilstein J. Org. Chem. 2017, 13, 76‒86. IF: 2.330

Doi: 10.3762/bjoc.13.10

 

[S9]   Bálint, E.; Tajti, Á.; Ladányi-Pára, K.; Tóth, N.; Keglevich, G., előkészületben.

 

[S10] Tajti, Á.; Bálint, E.; Keglevich, G. Synthesis of Ethyl Octyl α-Aminophosphonate Derivatives, Curr. Org. Synth. 2016, 13, 638‒645. IF:2.050

  Doi: 10.2174/1570179413666151218202757

 

[S11] Bálint, E.; Tajti, Á.; Kalocsai, D.; Mátravölgyi, B.; Karaghiosoff, K.; Czugler, M; Keglevich, G. Synthesis and utilization of optically active α-aminophosphonate derivatives by Kabachnik-Fields reaction, Tetrahedron, 2017, 73, 5659‒5667. IF: 2.377
Doi: 10.1016/j.tet.2017.07.060

 

A témához tágabban kapcsolódó saját publikációk:

 

[S12] Bálint, E.; Fazekas, E.; Takács, J.; Tajti, Á.; Juranovič, A.; Kočevar, M.; Keglevich, G. Microwave-Assisted Synthesis of Organophosphorus Compounds, Phosphorus, Sulphur, Silicon 2012, 188, 48‒50. IF:0.827

Doi: 10.1080/10426507.2012.743544

 

[S13] Bálint E.; Tajti, Á.; Dzielak, A.; Hägele, G.; Keglevich, G. Microwave-assisted synthesis of amino-methylene-bisphosphine oxides and amino-methylene-bisphosphonates by a three-component condensation, Beilstein J. Org. Chem. 2016, 12, 1493‒1502. IF:2.300

Doi: 10.3762/bjoc.12.146

 

[S14] Bálint, E.; Tripolszky, A.; Ádám, A.; Tajti, Á.; Keglevich, G. Synthesis and utilization of α-aminophosphine oxides and related derivatives, Phosphorus, Sulfur, Silicon 2016, 191, 1539‒1540. IF:0.809

Doi: 10.1080/10426507.2016.1212860

 

[S15] Tajti, Á.; Tóth, R. E.; Kalocsai, D.; Keglevich, G.; Bálint, E. Formation of compounds with P–C–N moiety by microwave-assisted condensations, Phosphorus, Sulfur, Silicon 2016, 191, 1541‒1542. IF:0.809

Doi: 10.1080/10426507.2016.1212861

 

[S16] Amadeu, N.; Bálint, E.; Boenigk, W.; Tajti, Á.; Hägele, G.; Janiak, C.; Keglevich, G. NMR and symmetry in bisphosphonates R1R2N-CH[P(O)(OMe2)2], Phosphorus, Sulfur, Silicon 2017, 192, 643‒650. IF:0.674

Doi: 10.1080/10426507.2017.1295966

 

[S17] Bálint, E.; Tajti, Á.; Tripolszky, A.; Keglevich, G. Synthesis of platinum, palladium and rhodium complexes of α-aminophosphine ligands, Dalton Trans. 2018, 47, 4755‒4778. IF(2017): 4.099

Doi: 10.1039/C8DT00178B

 

[S18] Banerjee, B; Tajti, Á.; Keglevich, G. Ultrasound-assisted synthesis of organophosphorus compounds, In: Keglevich, G. (ed.) Organophosphorus Chemistry, Berlin: Walter de Gruyter GmbH, 2018. Ch. 13, pp. 248‒263.

Doi: 10.1515/9783110535839-013

 

Linkgyűjtemény:

 

Környezetbarát és Foszforkémiai kutatócsoport

Mikrohullámú (MW) kémia

Áramlásos (flow) kémia

Dialkil-H-foszfonátok (dialkil-foszfitok)

α-Aminofoszfonátok

Alkoholízis

aza-Pudovik reakció

Kabachnik-Fields reakció

 

Hivatkozások listája:

 

[1]      Plutschack, M. B.; Pieber, B.; Gilmore, K.; Seeberger, P. H. The Hitchhiker’s guide to flow chemistry, Chem. Rev. 2017, 117, 11796‒11893.

 

[2]      Bálint, E.; Keglevich, G. The Spread of the Application of the Microwave Technique in Organic Synthesis. In Milestones in Microwave Chemistry, Keglevich, G., Ed.; Springer: Basel, Switzerland, 2016; pp. 1‒10.

 

[3]      Estela, L.; Pouxb, M.; Benamaraa, N.; Polaerta, I. Continuous flow-microwave reactor: Where are we?, Chem. Eng. Process. 2016, 113, 56‒64.

 

[4]      Troev, K. D. Chemistry and Application of H-Phosphonates, Elsevier: Amsterdam, The Netherlands, 2006.

 

[5]      Kukhar, V. P.; Hudson, H. R. Aminophosphinic and Aminophosphinic Acids: Chemistry and Biological Activity, John Wiley & Sons Ltd, Chichester, 2000.

 

[6]      Keglevich, G.; Bálint, E. The Kabachnik–Fields Reaction: Mechanism and Synthetic Use, Molecules 2012, 17, 12821‒12835.

 

[7]      Mileghem, S. V.; Veryser, C.; de Borggraeve, W. M. Flow-Assisted Synthesis of Heterocycles via Multicomponent Reactions. In Flow Chemistry for the Synthesis of Heterocycles, Sharma U., Van der Eycken E., Ed.; Springer: Cham, Switzerland, 2018; pp. 133‒159.